兴旺国际投资
在药物研发的漫漫征程中，心脏毒性问题宛如一颗隐匿的“暗礁”，稍有不慎便可能引发药物研发的折戟沉沙。药源性心脏毒性，这一临床应用中发生率较高的不良反应，是众多药物上市后被迫撤市的罪魁祸首之一。据不完全统计，1950-2014年期间，全球共有462种药物因引发不良反应而撤市，其中63种药物因心脏毒性问题被强制下架，占比高达14%。
2013年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）、心脏安全研究联合会（CSRC）、健康与环境科学研究所（HESI）联合提出了一种全新的TdP风险评价方式——综合性离体致心律失常风险评估（CiPA），离子通道和人诱导多能干细胞分化的心肌细胞（hiPSC-CMs）是其重要组成部分。2022年2月，ICH E14/S7BQ&A中针对hERG试验提出了“生理温度”和“最佳实践”，针对体外模型提出了可使用人源化细胞模型（如：类器官等）进行体外综合风险评估。2022年9月29日，美国参议院通过了《FDA现代化法案2.0》，该法案取消了新药临床试验申请（IND）中必须要进行动物实验的要求，允许通过体外实验或计算机模拟等替代方法获得FDA豁免。次年，FDA更新指南，鼓励药品开发商采用非动物实验测试方法（NAMs），例如细胞检测、器官类器官等，但仍要求提供与传统动物实验可比的相关数据。2025年4月10日，FDA宣布将逐步取消单克隆抗体和其他部分药物的动物试验要求，采用更有效、更贴近人体的实验方法，如细胞系和实验室环境下的类器官毒性测试。
在如此的前提背景下，益诺思深谙心脏毒性问题对药物研发的重大影响，凭借多年的技术沉淀与创新精神，精心打造了先进的体外心脏毒性平台，致力于为创新药物研发企业提供精准、高效、全面的心脏毒性评估服务，助力药物研发突破心脏毒性瓶颈，为患者带来更安全有效的治疗方案。
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细胞→干细胞→类器官：
体外心脏毒解决方案"三级跳"
传统的体外hERG试验采用异源转染hERG钾通道的HEK293细胞，借助全细胞膜片钳技术，通过测定药物对hERG钾通道的阻滞作用，作为离子通道研究的“金标准”。益诺思体外心脏毒性评价平台始终紧贴技术前沿：2009年即率先引入自动化膜片钳，持续优化实验流程，形成标准化、高通量的hERG钾通道和Nav1.5钠通道检测体系。在CiPA的推动下，益诺思较早建立和验证了生理温度条件下hERG钾通道和Nav1.5钠通道评价方法，同时建立了满足ICH E14 / S7B Q&A中GLP条件下hERG钾通道试验的最佳实践条件，为药物早期筛选与优化提供可靠数据支撑。
相较于转染单个离子通道的HEK293细胞模型，hiPSC-CMs具有与原生心肌细胞相似的电生理和药理学特性，能够模拟人类心脏组织的结构和功能特征，其离子通道表达丰富，包括INa、ICa-L、If、Ik1、Ito、Ikr、Iks等，均对动作电位持续时间有重要贡献，对肾上腺素和胆碱能的刺激也存在响应，接近成人心肌细胞的形态。益诺思采用健康人和长QT综合征患者来源的hiPSC-CMs模型，结合实时细胞分析技术（RTCA）监测hiPSC-CMs细胞的搏动频率、幅度和细胞活力，膜片钳技术监测离子通道电流变化，免疫荧光技术评估hiPSC-CMs的缝隙连接蛋白（CX-43）表达与分布，及Caspase-3/7活性检测评估细胞凋亡通路的激活情况，从结构到功能建立了基于hiPSC-CMs模型的心脏毒性评价方法，并采用多种阳性药物对所建立的方法进行了验证，为创新药物心脏毒性体外评价提供了一种新的解决方案。
健康和疾病来源的hiPSC-CMs的生长曲线及搏动状态图
尽管hiPSC-CMs模型在心脏毒性评估中表现出色，但由于hiPSC-CMs缺乏内源性细胞外基质（ECM）和非心肌细胞的心脏细胞类型，在二维培养环境中还会逐渐失去细胞形态、诱导异常分裂、影响细胞分化表型，从而无法完全模拟心脏组织中细胞的功能和行为。心脏类器官是通过诱导hiPSCs在体外自组织形成的三维细胞结构，能够准确反映心脏的生理表型和药物诱导反应，更加真实地模拟人体内心脏电生理的复杂性。
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益诺思心脏类器官模型
前沿探索
自组装心脏器官不仅能够生成多种细胞类型，包括心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞等，更接近天然心脏的细胞多样性，能够复制胚胎心脏发育过程中的细胞间相互作用和信号通路，对于心血管疾病的发病机制和治疗提供新的策略。与传统2D细胞模型相比，心脏类器官不仅能够模拟心脏发育过程中的细胞分化、组织形成和形态发成等过程，而且细胞类型组成多样，能够形成更接近人体内器官结构的复杂集群，表现出来的心肌细胞具有更 -高的成熟度，更接近人的电生理特性、收缩功能和细胞结构。
益诺思通过改进目前已有诱导分化方案，建立了一种生命周期长、形态更好、更适合药物毒性评价的心脏类器官培养方法。在此基础上，采用qPCR、免疫荧光、组织病理学、微电极阵列（MEA）及测序技术等多个手段和方法，对所构建的心脏类器官模型中搏动状态、形态和生物标志物、内部结构及电生理功能等在分化不同阶段时期的变化进行分析，对心脏类器官生命周期进行了探索，将心脏类器官分化与人胚胎时期心脏发育过程作对比；并对所构建的模型进行药物验证，为创新药物心脏毒性评价提供了一种新的选择，更贴近人体心脏生理和功能状态。
心脏类器官分化过程形态变化明场图
不同分化阶段心脏类器官不同细胞标志物的免疫荧光图
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益诺思NAM探索
人源化技术路径转型
益诺思始终立于行业前沿，主动布局并深耕NAMs技术体系，将类器官、器官芯片、AI毒性预测等人源化模型与经典动物数据交叉验证，为每一款创新药量身定制“动物＋NAMs”双轨并行的最优化方案，确保安全性评价既领先又可靠。
本文以心脏毒性的创新技术研究为例，从HEK293细胞模型到hiPSC-CMs模型再到心脏类器官模型，结合专业团队与优质服务兴旺国际投资，可为创新药物研发企业提供全面的心脏毒性体外评估解决方案。我们致力于帮助药物研发企业突破心脏毒性瓶颈，提高药物研发效率，降低研发成本，为患者带来更安全有效的治疗药物。
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